西地那非(万艾可、伟哥)的前世和今生_万艾可

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所属分类:医学快讯
摘要

1992年《Nature》杂志发文,评选了当年的年度分子为一氧化氮(NO),以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选,选定并命名一种新的小分子,UK92-480–即西地那非的前世,来观察其在扩张血

西地那非:「金枪不倒」的锅我不背

最近正在热播的电视剧《急诊科医生》第 4 集,急诊科来了一位奇怪的病人,一位身穿紫红色睡衣的男士躺在病床上,不停喊疼,却拒不交代病史。同来的女伴尴尬不已,护士匆忙找男医生接诊,上级刘主任也一脸讳莫如深——阴茎异常勃起。 留学归来的江主任被叫来「

1992年《Nature》杂志发文,评选了当年的年度分子为一氧化氮(NO),以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选,选定并命名一种新的小分子,UK92-480--即西地那非的前世,来观察其在扩张血管治疗高血压中的作用。

然而,这种新的药物未达到预期的研究目标,沮丧的研究人员决定召回这些试验品。却发现了一个奇怪的事实:大多数受试者拒绝上交试验药物。研究人员调查发现,原来是新药的一项副作用备受受试者青睐:很多受试者发现自己在服用该药物后,隂莖勃起功能明显得到增强。于是公司决定改变研究方向,将开发抗高血压药物转向开发治疗男性性功能障碍药物。于是,西地那非就这样从前世走向今生。

1 药效学特点


西地那非作为磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂,能够高选择性抑制PDEs大家族中的PDE5家族,其在肺血管及隂莖海绵体血管中分布较多。西地那非通过抑制PDE5,使得细胞内cGMP信号持续激活,细胞内钙离子浓度持续下降,扩张隂莖海绵体血管及肺血管,从而发挥其治疗勃起功能障碍及肺动脉高压的作用。体外实验表明,本药对PDE5有高度选择性,是PDE1的80倍,PDE2和PDE4的700倍,PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力有关,心肌不存在PDE3,因此本药无正性肌力作用,不影响心肌收缩力。但大剂量(100mg)口服时可引起卧位血压下降,且服药2小时后血压下降最明显,因此,性活动时候可能诱发心脏亊件。

除海绵体平滑肌外,在血小板,血管,内脏平滑肌以及骨胳肌内也发现低浓度的PDE5存在,本药可通过对这些组织中的PDE5的抑制增强抗血小板聚集,以及舒张周围血管作用。

目前已用于临床的PDE5抑制剂有3种,即西地那非、伐地那非和他达拉非。它们的作用机制均相同。1998年3月,美国FDA批准西地那非口服制剂应用于阳痿治疗以来,取得了较好的临床效果。

其它的磷酸二酯酶抑制剂在临床上也有广泛应用。如米力农作为PDE3抑制剂的主要代表药物,增强心肌收缩和舒张能力,并提高心脏功能。西洛他唑是特异性PDF3a抑制剂,能增加末梢动脉的血流量增加,抑制血小板聚集,使其在糖尿病病变(如间歇性跋行)的治疗中发挥着重要的作用。吡拉米特是第二代PDE4选择性抑制剂,具有明显的抗炎、抗过敏、及支气管扩张作用。

2药动学特点

表1:西地那非的药动学特点

吸收

口服吸收10-40起效,生物利用度40%,餐后口服90-180分钟达峰。

分布

本药与主要循环代谢物(N-去甲基化物)约有96%蛋白结合率,组织分布良好,分布容积105L。

代谢

主要通过肝药酶P450(CYP)3A4和2C9代谢,其代谢产物体外作用强度为本药的50%,因此其药理作用大约20%来源于代谢产物。

排泄

本药和代谢产物半衰期4h,主要以代谢产物的形式经粪便排泄,13%经肾排泄。健康志愿者服药90分钟后,在精液种测得本药的含量不足给药量的0.001%。

3临床应用


1)用于勃起功能障碍障碍(ED)

西地那非那非是一种壮阳药物,它并非一种催情药物。其发挥作用必须在有NO存在的条件下。性刺激可以使神经系统激活释放足量NO,因此服用西地那非要想起效,一般条件下必须有性刺激。

推荐剂量为50mg/次,在性活动前1小时按需服用。服药后需有性刺激。一日不超过1次;65岁以上老年人由于其本身心血管系统负担较重,推荐剂量为25mg/次。肝肾功能能不全者推荐起始剂量25mg。

 2)用于肺动脉高压(国外资料)

女士可以使用西地那非吗?

今晚要让爱无顾虑, 先看看金戈哥准备的答疑: 1 女性能不能吃? 枸橼酸西地那非片主要用于治疗 男性勃起功能障碍。该品用于 治疗肺动脉高压时男性女性均可服用。 2 枸橼酸西地那非片是什么颜色? 小粉钻嘛,当然是粉红色的。 3 什么使用之后没有效果? 需提

西地那非在治疗肺动脉高压上,我国缺乏相关经验。根据国外的研究表明,体重≥20kg的人,使用西地那非推荐剂量为20mg/次,一日3次;体重<20kg的人,推荐使用剂量为10mg/次,一日3次。

4注意事项

1)与硝酸脂类合用:同时服用西地那非会显著加强硝酸脂(适用于所有硝酸脂和NO供体)的血管扩张作用,引起严重的血流动力学障碍和潜在的致命亊件。  

目前尚不清楚在病人服用西地那非后,需要经过多长时间后服用含硝酸脂类药物才不至引起显著的低血压。基于西地那非的药代动力学特点,可以认为在服用西地那非后24小时内应用硝酸脂类药物可引起严重的低血压反应,因此除非确定应用硝酸脂类药物的得益远超过所冒的諷險,否则禁用。在24小时后,可以考虑用硝酸脂类药物,但应强调的是,必须仔细监测病人对初始剂量的反应。

同样的,对先前24小时内服用过硝酸脂类药物的病人,禁用西地那非。

饮食中的硝酸脂、亚硝酸脂和L-精氨酸不会引起人类NO循环水平的改变,因而不可能和西地那非有相互作用。

2)西地那非通过细胞P450酶系代谢,主要的代谢酶为CYP3A4。酮康唑、伊曲康唑、红霉素等药物能降低CYP3A4酶活性,与西地那非联用,能够使其血药浓度上升代谢减慢,作用增强;与之相反,利福平增强CYP3A4酶活性,可以削弱西地那非的作用。

3)西地那非与香烟及酒精的关系。西地那非的受众主要是广大男性,他们必不可少会接触烟酒。虽有研究表明,西地那非对PDE5的抑制作用可同时消除吸烟引起的内皮细胞功能障碍,并且与红酒之间临床上没有重要的血液动力学相互影响,但是尼古丁对于CYP3A4酶活性的影响会改变西地那非的血药浓度,因此不推荐吸烟后使用西地那非;而酒精本身具有扩张血管的作用,也不推荐酒后使用西地那非,若是必须参加聚会饮酒的男士,推荐服用他达拉非。

5不良反应


1)血管作用  有发生心肌梗死,心源性猝死,心力衰竭,心律失常,低血压,脑血栓形成,一过性局部缺血性休克和高血压等心血管不良反应亊件报道。目前不确定这些反应是由本药直接引起的还是由性活动,患者心血管状况多因素共同作用引起的。

2)胃肠道作用  可引起消化不良,腹泻,有口干,呕吐,舌炎等报道。

3)视觉异常  引起淡色调的蓝一绿视觉、光感增加和视觉模糊(3%),特别是在较大剂量时。

4)肌肉骨骼作用  引起肌无力,特别是在每日多次服用时。但未见与治疗相关的血浆肌酸磷酸激酶或肌电图变化。对这一作用尚无明确的药理学解释。

5)耳  有耳聋,耳鸣,耳痛的报道。有突发性耳聋的报道,大部分为单耳耳聋,部分,或者完全丧失听力,1/3为暂时性耳聋。用于治疗ED出现突发性耳聋应立即停药,用于治疗肺动脉高压患者出现不建议突然停药。

6)其它  还可出现全身反应,如休克,发力,疼痛,过敏反应等。

参考资料

1  中国医师药师临床用药指南(第一版):1086.

2  胡大一,周鹏. ACC/AHA专家协约文件—西地那非在心血管疾病病人中的应用.中国医药导报[J] 2000,2(3):13—14.

3  李小明,胡爱虹.磷酸二酯酶抑制剂的药理及临床应用进展[J].妥徽医药2006,10(6)464-466.

4  王林啸,肖玥玥,段永丽,唐启东.磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志[J].2017 , 10 (139 ):401-405.

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适应症:前列腺增生
使用指导:一天两次,一次1片; 或按医生指示使用;

故事 | 西地那非的发现

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